Das Exposom und die Entstehung von Krankheiten: Die Exposition eines Lebens

Die Exposomforschung versucht, die Gesamtheit der umweltbedingten Gesundheitsdeterminanten zu charakterisieren, da man inzwischen weiß, dass die Entstehung von Krankheiten auf eine Kombination aus Genetik und Umwelt zurückzuführen ist.

Luftschadstoffe, Tabak, endokrine Disruptoren, Strahlung, Ernährung oder soziale Ungleichheit: 70 % der nicht übertragbaren Krankheiten beim Menschen sollen ihren Ursprung in der Umwelt haben. Nach Jahrzehnten der Erforschung der genetischen Ursachen menschlicher Erkrankungen stellt das Konzept des Exposoms nun ein Gegenstück zur „genetischen Allmacht“ dar, um alle Umweltfaktoren zu identifizieren. Ziel ist es, alle Expositionen des Menschen – vom Embryo bis zum Tod – zu erfassen und zu verstehen, wie die verschiedenen Substanzen im Laufe des Lebens miteinander interagieren, wobei auch Verhaltensweisen, das sozioökonomische Umfeld und die psychische Verfassung einbezogen werden. Dabei darf nicht vergessen werden, dass eine Exposition Jahre später den Nährboden für eine andere bilden kann.

 

Speicherung von Molekülen, kontinuierliche Exposition und Cocktail-Effekt

Während sich die epidemiologische und toxikologische Forschung zunächst darauf beschränkte, die Wirkung eines einzelnen Schadstoffs zu untersuchen, versucht die Exposomik, diesen Ansatz durch eine ganzheitlichere Sicht der Expositionen zu überwinden. Und das aus gutem Grund: „Heutzutage sind wir täglich Hunderten von Molekülen ausgesetzt“, sagt Jean-Baptiste Fini. Es gibt drei Hauptquellen, über die der Körper diesen Stoffen ausgesetzt ist: Luft, Wasser und Nahrung. Einige Moleküle sind persistent, „sie lagern sich ein, auch wenn die Konzentration im Blut mit der Zeit abnehmen wird“, erklärt der Spezialist für endokrine Disruptoren, insbesondere chlororganische Stoffe. Andere hingegen bleiben nicht im Körper, wie Bisphenole oder Phthalate. „Das sind häufig verwendete Verbindungen, die aber nicht länger als acht Stunden im Körper überdauern, es sei denn, wir sind ihnen ständig ausgesetzt“, erläutert der Biologe.

 

Sprachverzögerung und beeinträchtigte Schilddrüsenhormone

Um zu versuchen, die Auswirkungen eines Cocktails aus endokrinen Disruptoren auf das Gehirn zu verstehen, haben Jean-Baptiste Fini und sein Team eine Mischung aus acht Stoffen untersucht, die in einem europäischen Projekt identifiziert wurden: fünf nichtpersistente Disruptoren wie Phthalate, die in PVC vorkommen, und drei persistente wie perfluorierte Verbindungen, die beispielsweise als Fleckenentferner verwendet werden. „Diese Mischung findet sich im Urin von Frauen während der Schwangerschaft. Bei Kindern, die in utero überexponiert waren, wurde ein Zusammenhang mit Anzeichen von Sprachverzögerung, einem Rückgang der Wortzahl im Alter von 30 Monaten, hergestellt“, erläutert Jean-Baptiste Fini. Um diese Assoziation zu untermauern, wurde diese Mischung von italienischen Kooperationspartnern an einem In-vitro-Modell des menschlichen Gehirns getestet. Das Ergebnis: In der Zellkultur „haben wir eine Überexpression bestimmter Gene beobachtet, die bereits bei Fällen von geistiger Behinderung identifiziert wurden“, stellt der Biologe fest.

Da das Exposom verspricht, alle Expositionen als ein „Ganzes“ zu betrachten, können sich Toxikologen nun auf neue Werkzeuge stützen, um diese Herausforderung zu meistern, z. B. die Massenspektrometrie, eine leistungsstarke und empfindliche Analysetechnik, die in der Lage ist, kleinste Spuren von chemischen Verbindungen nachzuweisen.

 

Die Analyse unbekannter Substanzen

„Von den 100.000 Substanzen, die in Europa vermarktet werden, kann man sagen, dass wir 500 sehr gut und 30.000 etwas weniger gut kennen und über den Rest nicht viel wissen“, bemerkt Robert Barouki. „Die Massenspektrometrie ermöglicht es, mehrere hundert oder sogar tausend Substanzen auf einmal zu analysieren“, auch solche, deren Vorhandensein man nicht vermutet hatte. „Das hat dem Exposom-Ansatz einen Boom beschert“, betont Jean-Baptiste Fini, denn die Forschenden analysieren nicht mehr nur bekannte Substanzen, sondern auch unbekannte Verbindungen, z. B. in einer Urin- oder Blutprobe.

Das Verständnis, wie das Exposom die menschliche Gesundheit beeinflusst, soll die Anpassung von Gesundheitsvorschriften und -empfehlungen ermöglichen.

Die Massenspektrometrie kann auch dazu beitragen, die Auswirkungen von Xenobiotika – Pestizide, Medikamente – auf biologisches Gewebe besser zu verstehen, da sie auch endogene Substanzen nachweisen kann, die der Körper nach einer Kontamination produziert. Mit anderen Worten: Sie hilft, die Reaktion des Körpers auf sein Exposom zu erkennen, wie z. B. erhöhter Entzündungsstress oder die Sekretion bestimmter Metaboliten.

Die vollständige Kartierung eines menschlichen Exposoms ist schwierig, vor allem, weil das Exposom im Gegensatz zum Genom mit seinen 23 Chromosomenpaaren keinen einheitlichen Träger hat.

Rémy Slama, Forscher, Umweltepidemiologe, Direktor des Institut thématique de santé publique und Co-Leiter des Teams für Umweltepidemiologie am Institut pour l’avancée des biosciences, weist darauf hin, dass wir allein was die chemischen Substanzen betrifft noch weit davon entfernt sind, eine vollständige Beschreibung des Exposoms zu haben.

 

Nachgewiesene Atemwegsprobleme

Um zu versuchen, die Dynamik der Kontaminationen im Laufe des Lebens vorherzusagen, werden nach und nach einige mathematische Modelle entwickelt. „Bei der Luftqualität zum Beispiel versuchen mathematische Modelle vorherzusagen, was auf die Menschen in einer bestimmten Region zukommen wird“, erläutert Robert Barouki.

Die Relevanz des zeitlichen Monitorings des Exposoms jedes Einzelnen ist auch durch die explosionsartige Zunahme chronischer Krankheiten vor dem Hintergrund der industriellen und chemischen Revolution gerechtfertigt, die durch ein Zusammenspiel von Pestiziden, Kunststoffen und der Freisetzung von Schadstoffen in die Luft gekennzeichnet ist. Um die Auswirkungen von Umweltfaktoren auf die Gesundheit der Atemwege zu charakterisieren, schlugen Valérie Siroux und ihr Team vor, das Exposom durch die Identifizierung von Expositionsprofilen zu untersuchen: spezifische Kombinationen von Expositionsfaktoren anhand statistischer Klassifizierungsmethoden. Ihr Ziel: Gruppen von Individuen – gekennzeichnet durch Profile – herausarbeiten.

Anhand von Daten aus der Nutrinet-Kohorte, die mehr als 170.000 Online-Teilnehmer umfasst, versuchte das Team beispielsweise festzustellen, inwieweit bestimmte Expositionsprofile in der frühen Lebensphase – Passivrauchen, Krippenbesuch, nicht auf dem Land aufgewachsen, hohe Geschwisterzahl (≥2) und Stillen – mit einem erhöhten Asthmarisiko im Erwachsenenalter verbunden waren. Auf der Grundlage der europäischen Kohorte Helix – die 1200 Mutter-Kind-Paare mit Biomarkern in ganz Europa verfolgt – hatte das Forschungsteam um Valérie Siroux bereits den Einfluss von rund 100 Schadstoffen auf die Atemfunktion von Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren bewertet. Diese Analyse aus dem Jahr 2019 legte nahe, dass die pränatale Exposition gegenüber perfluorierten Verbindungen und die postnatale Exposition gegenüber mehreren endokrinen Disruptoren (Ethylparaben und bestimmte Metaboliten von Phthalaten) die Atemfunktion bei Kindern beeinträchtigen.

 

Antibiotikaresistenz und allgemeine Gesundheit

Angesichts des Anspruchs des Exposom-Ansatzes, ganzheitlich zu sein und alle Umweltkomponenten einzubeziehen, die sich auf die menschliche Gesundheit auswirken, kann er die Gesundheit der Ökosysteme, in denen chemische und mikrobiologische Risiken zusammenwirken, nicht außer Acht lassen. Delphine Destoumieux-Garzon, Forschungsleiterin am CNRS, arbeitet im Labor für Wirt-Pathogen-Umwelt-Interaktionen insbesondere daran, die Rolle von Schadstoffen bei der Selektion von Antibiotikaresistenzgenen in marinen Umgebungen zu verstehen. In Spanien, Deutschland und Frankreich untersucht sie im Rahmen des EU-Projekts SPARE-SEA die Pestizid- und Schwermetallbelastung von Lagunen und Mündungsgebieten mit Austernzucht. „Zum Beispiel findet man in der Nähe von Weinanbaugebieten viel Kupfer in den europäischen Küstengewässern. Kupfer ist in der Lage, Antibiotikaresistenzgene zu koselektieren, die dann in der wilden und kultivierten Fauna, einschließlich der Austern, zirkulieren“, erklärt die Forscherin.

„Man muss auch bedenken, dass wir aus Mikroorganismen bestehen, die für unsere Gesundheit notwendig sind, insbesondere über unsere Mikrobiota. Wenn unsere Mikrobiota aufgrund einer Schadstoffbelastung verändert wird, kann dies beim Menschen das Auftreten von Stoffwechselerkrankungen induzieren. Dasselbe gilt für andere Tierarten“, erklärt Delphine Destoumieux-Garzon und fügt hinzu: „Innerhalb von Ökosystemen sind Pflanzen, Tiere und Mikroorganismen denselben Schadstoffen ausgesetzt. Die Begriffe Exposom und One Health können nicht voneinander getrennt werden.“Umweltgerechtigkeit

Zukünftig wird es auch dringend geboten sein, das soziale, verhaltensbezogene und psychologische Exposom zu berücksichtigen und dabei alle Bereiche der geistes- und sozialwissenschaftlichen Forschung einzubeziehen. „Die Frage der Umweltgerechtigkeit ist von größter Bedeutung“, bestätigt Rémy Slama. Denn es überrascht nicht, dass die am stärksten benachteiligten Bevölkerungsgruppen mehreren Risikofaktoren gleichzeitig ausgesetzt sind, insbesondere in den „städtischen Exposomen“, wo Umweltverschmutzung, Lärm, Hitze und Armut zusammentreffen.

In Großbritannien hat eine Studie gezeigt, dass die Bewohner der am stärksten benachteiligten Viertel im Durchschnitt einer erhöhten Belastung durch Stickstoffdioxid und Feinstaub ausgesetzt waren. Weitere Korrelationen wurden zwischen niedrigem Einkommen und schlechter Luftqualität in den Wohnungen festgestellt.

Diese Ungleichheiten bestehen auch in den ersten tausend Lebenstagen, einem entscheidenden Zeitraum, in dem Kleinkinder, die in Familien mit niedrigem Einkommen geboren wurden, eine höhere Belastung durch Benzole oder Stickstoffdioxide aufwiesen. „Im Gegensatz dazu haben Grünflächen eine sehr positive Wirkung, die epidemiologisch nachgewiesen ist“, sagt Robert Barouki.

Trotz großer europäischer Forschungsprojekte – und der Aufnahme des Wortes Exposom in das französische Gesetz im Jahr 2016 – steckt das Konzept noch in den Kinderschuhen. Das vollständige Exposom eines Individuums von der Zeugung bis zum Tod zu charakterisieren, scheint derzeit ein unerreichbares Ziel zu sein.

 

Mehr als nur Genetik

Valérie Siroux hofft, dass sich die öffentliche Gesundheitspolitik langfristig weiterentwickelt, „da sie die kumulative Wirkung von Produkten oder Verhaltensweisen nicht genügend betont. Im Bereich der Atemwegsgesundheit gibt es zum Beispiel kaum Präventionsmethoden. Wie kann man Asthma vorbeugen? Man weiß es nicht“, betont die Epidemiologin, die hofft, dass die Exposomforschung zu gesundheitspolitischen Botschaften führen kann, um die Gesundheit der Bevölkerung zu schützen.

Für einige Philosophen und Philosophinnen, wie Élodie Giroux, besteht die Gefahr, dass das Exposom zu reduktionistisch betrachtet wird. „Ist das Exposom eine Möglichkeit, das biomedizinische Modell und die ‚genetische Allmacht‘ zu überwinden? Oder die Umwelt in die Biomedizin und den molekularen Ansatz zu integrieren?“, fragt sie sich. 

 

Quelle:

Forschungseinheit CNRS/Institut national de la santé et de la recherche médicale/Universität Grenoble Alpes; Forschungseinheit CNRS/Ifremer/Universität Perpignan via Domitia.